阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(Alzheitauerdisease,AD)是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象患维和计算力损害、人格和行为改变等。
AD是老年期最常见的痴呆类型约占老年期痴呆的50%-70%。随对AD认识的不断深人,目前认为AD在呆阶段之前还存在一个极为重要的庭呆前阶段，此阶段可AD病理生理改变,但没有成仅有轻微临床症状
流行病学调查显示65岁以上老年人AD患病率在发达国家约为4%---8%,我国约为7%,女性高于男性。依此推算,我国目前约有AD者万-万。随着年龄的增长AD患病率逐渐上升,至85岁以后每4位老年人中就有1名患AD。二、病机AD发病的危险因素有低教育程度、膳食因素、女性雌激素水平低。高血糖、高固醇、高同型半肤氨酸。AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传,多于65岁前起因素等。最为常见的是21号染色体的淀粉样前体蛋白基因位于位于14号染色体的早老素1基因及位于1号染色体的早老素2,因突变。对于占90%以上的散发性AD，尽管候选基因众多,目前肯定有关的仅载脂蛋白E基因,E基因携带者是散发性AD的高危人群。有关AD的发病机制现有多种学说,其中影响较广的有β-淀粉样蛋白(β-atauyloid，Aβ）瀑布理论认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。家族性AD的三种基因突变均可导致Aβ的过度生成,是该学说的有力佐证。而Down综合征者因体内多了一个APP基因,在早年就出现Aβ沉积斑块,也从侧面证明了该学说。另一重要的学说tau学说认为过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性,从而导致神经原纤维缠结形成,进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年来也有学者提出了神经血管假说,提出脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且Aβ除能力下降,导致认知功能损害。除此之外,尚有细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激炎性机线粒体功能障碍等多种假说
病因AD的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻,脑沟加深、变宽,脑回萎缩,颞叶特别是海马区萎缩，组织病理学上的典型改变为神经炎性斑(嗜银神经轴索突起包绕Aβ而形成)神经原纤维缠结(由过度磷酸化的微管tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成神经元缺失和胶质增生。神经炎性斑(neuriticplaques,NP)在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑存在大量的NP。NP以Aβ沉积为核心,核心周边是更多网尔茨海默病脑组织冠状切面的Aβ和各种细胞成分。自20世纪70年代以来,相继有研究者制定了诊断AD所需大脑皮质NP数量的神经病理诊断标准,目前广泛使用的是美国学者tauirra等年提出的半定量诊断标准,用图像匹配的方法估计三个脑叶新皮质严重受累区NP的数量。神经原纤维缠结大脑皮质和海马存在大量NFT,NFT主在神经元胞体内产生,有些可扩展到近端树突干。含NFT的神经元细胞大多已呈退行性变化NFT也常见于杏仁核、前脑基底神经核、某些下丘脑神经核、脑干的中缝核和脑桥的蓝斑。现轻AD患者,NFT可能仅限于内嗅皮质和海马。临床表现AD通常隐匿起病,持续进行性发展,主要表现为认知功能减退和非认知性神经精神症状。按照最新分期,AD包括两个阶段:痴呆前阶段和痴呆阶段。1、痴呆前阶段此阶段分为轻度认知功能障碍发生前期和轻度认知功能障碍期。AD的pre-MCII期没有任何认知障碍的临床表现成者仅有极轻微的记忆力减退主诉,这个概念目前主要用于临床研究。AD的管MCII期,即AD源性MCII,是引起非痴呆性认知损害的多种原因中的一种,主要表现为记忆力轻度受损,学习和保存新知识的能力下降,其他认知域如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力也可出现轻度受损,但不影响基本日常生活能力达不到痴呆的程度2.痴呆阶段即传统意义上的AD,此阶段患者认知功能损害导致了日常生活能力下降，根据认知损害的程度大致可以分为轻、中、重三度：
(1)轻度:主要表现是记忆障碍。首先出现的是近事记忆减退,常将日常所做的事和常用的一些物品遗忘。随着病情的发展,可出现远期记忆减退,即对发生已久的事情和人物的遗忘。部分患者出现视空间障碍,外出后找不到回家的路,不能精确地临摹立体图。面对生硫和复杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪，还会表现出人格方面的障碍,如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑。
(2)中度:除记忆障碍继续加重外,工作、学习新知识和社会接触能力减退,特别是原已掌握的知识和技巧出现明显的衰退。出现逻辑患维、综合分析能力减退,言语重复、计算力下降,明显的视空间障碍,如在家中找不到自己的房间,还可出现失语、失用、失认等,有些患者还可出现癫痫、强直一少动综合征。
此时患者常有较明显的行为和精神异常，性格内向的患者变得易激惹、兴奋欣快、言语增多,而原来性格外向的患者则可变得沉默寡言,对任何事情提不起兴趣,出现明显的人格改变,甚至作出一些丧失差耻感(如随地大小便等)的行为。
重度:此期的患者除上述各项症状逐渐加重外,还有情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失、以致不能完成日常简单的生活事项如穿衣进食。终日无语而卧床,与外界(包括亲友)逐渐丧失接触能力。四肢出现强直成屈曲瘫痪，括约肌功能障碍。此外,此期患者常可并发全身系统疾病的症状,如肺部及尿路感染、压疮以及全身性衰竭症状等,最终因并发症而死亡四、辅助检查1.实验室检查血、尿常规,血生化检查均正常。CSF检查可发现Aβ42水平降低,总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高
2.脑电图AD的早期脑电图改变主要是波幅降低和α节律减慢。少数患者早期就有脑电图a波明显减少,甚至完全消失,随病情进展，可逐渐出现较广泛的θ活动，以额、顶叶明显，晚期则表现为弥漫性慢波。
3影像学CT检查见脑萎缩、脑室扩大；头频MRI检查显示双侧颞叶、海马萎缩
SPECT灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET成像可见顶叶、颞叶、和额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低。使用各种配体的PET成像技术可见脑内的Aβ沉积。
4神经心理学检查对AD的认知评估领域应包括记忆功能、言语功能、定向力、应用能力、注意力、知觉(视、听、感知）和执行功能七个领域。临床上常用的工具可分为：
①大体评定量表，如简易精神状况检查量表、蒙特利尔认知测验、阿东茨海默病认知功能评价量表、长谷川痴呆量表、Mattis痴呆量表、认知能力筛查量表等;
②分级量表,如临床痴呆评定量表和总体衰退量表。
③精神行为评定量表,如痴呆行为障碍量表、汉密尔顿抑郁量表、神经精神问卷。
④用于鉴别的量表,Hachinski缺血量表。
还应指出的是选用何种量表如何评价测验结果,必须结合临床表现和其他辅助检查结果综合得出判断。
5.基因检查有明确家族史的患者可进行APP、PS1、PS2基因检测,突变的发现有助于确诊。
五、诊断
应用最广泛的AD诊断标准是由美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会年制定,年美国国立老化研究所和阿尔茨海默协会对此标准进行了修订,制定了AD不同阶段的诊断标准,并推荐AD痴呆阶段和MIC期的诊断标准用于临床。
1、AD痴呆阶段的临床诊断标准
(1)很可能的AD痴呆
1）核心临床标准：①符合痴呆诊断标准;②起病隐袭,症状在数月至数年中逐渐出现;③有明确的认知损害病史:④表现为遗忘综合征(学习和近记忆下降,伴1个成1个以上其他认知域损害)成非遗忘综合征(语言、视空间成执行功能三者之一损害，伴1个成1个以上其他认知域损害。
2)排除标准:①件有与认知障得发生成恶化相关的卒中史,成存在多发成广泛脑梗死,成存在严重的白质病变;②有路易体痴呆的核心症状;③有额颞叶痴呆的显著特征;④有原发性进行性失语的显著性特征:⑤有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病,成非神经系统疾病。成药物过量成滥用证据。
3)支持标准:①在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中,发现进行性认知下降的证据:②找到致病基因(APP、PS1成PS2)突变的证据。
(2)可能的AD痴呆:有以下任一情况时,即可诊断。
1)非典型过程:符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1条和第4条,但认知障碍突然发生,成病史不祥,成认知进行性下降的客观证据不足。
2)满足AD痴呆的所有核心临床标准,但具有以下证据:①伴有与认知障碍发生成恶化相关的卒中史,成存在多发成广泛脑梗死,成存在严重的白质病变;②有其他疾病引起的痴
呆特征,成痴呆症状可用其他疾病和原因解释。
2.AD源性MCI的临床诊断标准
(1)符合MCI的临床表现:①患者主诉,成者知情者、医师发现的认知功能改变;②一个成多个认知领域受损的客观证据,尤其是记忆受损③日常生活能力基本正常;④未达痴呆标准。
(2)发病机制符合的AD病理生理过程:①排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障②有纵向随访发现认知功能持续下降的证据;③有与AD遗传因素相关的病史。
在临床研究中,MCI和Pre-MCI期的诊断标准还采纳了两大类AD的生物标志物。一类反映Aβ沉积包括脑脊液Aβ42。水平和涉及PET淀粉样成像;另一类反映神经元损伤包括脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平、结构MR显示海马体积缩小成内侧颞叶萎缩、氟脱氧葡萄糖PET成像、SPECT灌注成像等。日前对这些生物标志物的理解还有限,其临床应用还有待进一步改进和完善。
六、治疗
AD患者认知功能衰退目前治疗困难,综合治疗和护理有可能减轻病情和延缓发展。
1生活护理包括使用某些特定的器械等。有效的护理能延长患者的生命及改善患者的生活质量,并能防止摔伤、外出不归等意外的发生。
2.非药物治疗包括职业训练、音乐治疗等
3.药物治疗
(1)改善认知功能:
①胆碱能制剂:目前用于改善认知功能的药物主要是胆碱能制剂,包括乙酰胆碱酯酶抑制剂AChEI)和选择性胆碱能受体激动剂。AChEI有代表性的药物有多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲等。
②NMDA受体拮抗剂:美金刚能够拮抗N-甲基-D-门冬氨酸受体,具有调节谷氨酸活性的作用现已用于中晚期AD悲者的治疗。
③临床上有时还使用脑代谢赋活剂如吡拉西坦、茴拉西坦和奥拉西坦等。
控制精神症状:很多患者在疾病的某一阶段出现精神症状,如幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越,睡眠紊乱等,可给予抗抑郁药物和抗精神病药物,前者常用选择性5-HT再摄取抑制剂,如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林等，后者常用不典型抗精神病药,如利培酮、奥氮平、喹硫平等。这些药物的使用原则是:①低剂量起始:②缓慢增量:③增量间隔时间稍长④尽量使用最有效剂量;⑤治疗个体化;⑥注意药物间的相互作用。4.支持治疗重度患者自身生活能力严重减退,常导致营养不良、肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症,应加强支持治疗和对症治疗。
AD病程约为5-0年,少数者可存活10年成更长的时间,多死于肺部感染、泌尿系感染及压疮等并发症。