73岁右利手男性，既往有高血压、高脂血症病史，复视及步态不稳病史18个月。他还提到在向左转头时会出现振动幻视。复视是水平位的，在看其右侧或远处物体时有所加重。一年多以后，由于反复跌倒，他的平衡能力已恶化到需要拐杖来维持的程度。发病6个月以前，他出现了吞咽困难的症状（液体多于固体）。他又指出在过去的3个月里出现了短期记忆力问题。查体：中度认知功能障碍，蒙特利尔认知量表（MOCA）评分为20/30，主要障碍为视空间功能和语言功能方面，眉间反射、双侧掌颏反射、撅嘴反射存在，左瞳孔手术史，对光反射消失；左侧机械性上睑下垂。全眼球运动时，左眼球外斜视，双侧水平凝视诱发性眼震，当眼球向下运动时眼震向上。运动力量和音调正常。双侧的足底伸肌反应广泛亢进，详细的感觉检查正常。双侧的辨距困难，指鼻试验及对指试验左侧重于右侧。步态呈宽基底的共济失调步态，易向左侧跌倒，不能进行串联步行（视频在Neurology.org的Neurology?网站上）。全身检查未见异常。
问题思考：
1.该患者的病变定位在哪儿？
2.最先考虑的鉴别诊断有哪些？
SECTION2第二部分病史和体格检查中的线索有助于症状定位，双侧的足底伸肌反应亢进提示上运动神经元受累。掌颏反射、撅嘴反射、眉间反射提示皮质抑制通路受损。认知测试中的视空间功能障碍提示非优势半球的顶叶受累，而语言功能障碍提示优势半球的颞叶受累。由小脑或脑干病变造成的眼前庭反射抑制受损导致了对称的凝视诱发性眼震及振动幻视。向上的眼震可能是由背侧中央髓质或脑桥中央中的病变引起，辨距不良及共济失调步态（感觉系统检查未见异常）也可定位于小脑。远距视觉出现水平位复视，并在向侧方凝视时加重可定位于同侧的外直肌麻痹。这些结果提示了一种进行性累及后颅窝并伴随着大脑皮质多灶性病程的疾病。
基于病史及查体，鉴别诊断如下：
1.神经退行性疾病（多系统萎缩或脊髓小脑性共济失调)
2.炎症/自身免疫性疾病（结节病；抗GAD，干燥综合征，脱髓鞘疾病，与自身免疫性甲状腺炎相关的类固醇反应性脑病）
3.血管方面原因（动静脉畸形、血管炎、表面铁沉积症）
4.副肿瘤性疾病（抗-Yo，抗-Ri，抗-Hu，或抗-CV2）
5.肿瘤性疾病（软脑膜癌病，转移癌，或淋巴瘤）
6.传染病（(Creutzfeldt-Jakob病，Whipple病，梅*，结核病，艾滋病，或真菌性脑膜炎）
7.营养缺乏性疾病（维生素E缺乏，维生素B12缺乏或脂泻病）
头MRI（图1）显示脑干、基底节区、大脑及小脑半球散在分布的多发点状病灶，并伴有强化（图1，C和D）。它们对应于FLAIR像上的微小高信号（图1，A和B），其形状显示了病变的外周血管分布。
脑脊液化验结果示：白细胞计数：7，红细胞计数：0，蛋白：69mg/dL(15-45mg/dL),糖61mg/dL(40-70mg/dL)。细菌、真菌及抗酸生物培养没有任何生物生长。脑脊液IgG指数，IgG合成，寡克隆带及脑脊液髓鞘碱蛋白在正常范围内。在送检为期2周的3个样本中，脑脊液细胞学检查中恶性细胞为阴性。副肿瘤检查结果是正常的。血清学中有关自身免疫性病因（抗核抗体、抗SSA、抗SSB、醇溶蛋白抗体、抗磷脂抗体、类风湿因子、抗中性粒细胞胞浆抗体、血管紧张素转换酶）的检测结果正常。维生素E和维生素B12水平在正常范围内。胸、腹部、盆腔CT扫描及全身PET扫描没有发现恶性肿瘤的证据。
1.基于这些结果，你会如何缩小鉴别诊断的范围？
2.你会考虑进行哪些进一步检查？
图1头MRI
轴位FLAIR像上，在脑桥水平（A）及基底节区（B）显示有非常小的高信号病灶。轴位T1加权像增强后的影像在脑桥水平（C）及基底节区（D）显示的点状形态病灶提示了血管增强区。
SECTION3第三部分根据影像学表现纳入的鉴别诊断包括神经白塞氏病、孤立的中枢神经系统血管炎、淋巴瘤样肉芽肿病、脂质肉芽肿病及激素敏感性慢性淋巴细胞炎性浸润伴桥脑血管周围强化综合征（CLIPPERS）。进一步检测乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白、抗中性粒细胞胞浆抗体及HIV，结果均为阴性。血清免疫球蛋白E（IgE）水平升高为kU/L（正常为kU／L）；绝对的CD4和CD8计数分别低至/毫升（正常范围–/毫升）和/毫升（正常范围–/毫升），CD4：CD8的比值为2.7（高）。
由于平衡能力恶化及反复的跌倒发作，该患者的行走能力严重受限，再次被神经科服务中心收入院。复查头MRI时使用了双剂量的钆造影剂，用以评估可能更适合活检的额外区域。复查的头MRI结果示新的病灶在双侧额颞叶及右侧枕极区（图2）。在右侧额上回取了活检。患者耐受性良好，没有并发症。病理学的显著特点是以血管为中心分布的小圆形淋巴细胞及组织细胞。淋巴细胞的浸润是主要由T细胞（CD3阳性）与一个较小的B细胞亚群组成，无任何血管壁损伤或管腔内血栓形成提示血管炎的证据（图3）。没有巨细胞或明确的肉芽肿存在。淋巴细胞群主要由小而圆的成熟淋巴细胞构成（主要是CD3阳性的T细胞及一个小的CD20阳性B细胞的亚群），具有反应一致性，而不是肿瘤性淋巴样分布。对病*（单纯疱疹病*、巨细胞病*）的特殊染色、真菌的六胺银染色及抗酸微生物的尼氏染色均为阴性。牢固蓝染色显示没有髓鞘脱失的证据来支持脱髓鞘过程。
基于临床表现、影像学及病理结果，可以做出CLIPPERS的诊断。静脉注射甲强龙1g，5d。出院回家时口服60毫克强的松，尚未开始应用任何节制激素的免疫抑制剂。在1个月的随访中，该患者的共济失调步态有所改善，能够以宽基底步态缓慢行走，而不需要拐杖，双足并拢站立可维持10秒钟，稍微有些摇晃，但串联步态超过2-3步仍有困难。他说复视的症状没有改善，但吞咽困难有轻微的主观改善。他的激素减量速度很慢，直至停药时用了几个月的时间，并复查了MRI。
图2双剂量对比剂
图A、B为标准剂量钆造影剂下轴位T1加权像在额叶水平的影像；图C、D为双剂量钆喷酸造影剂下轴位T1加权像在额叶水平的影像。注意在双剂量钆喷酸造影剂下额叶及顶叶额外的点状增强区域。
图3脑活检
（A）外周血管浸润主要由小淋巴细胞构成。没有看到血管壁浸润、血管炎或其他血管病变的证据（苏木精伊红[HE]；×）。（B）一些外周血管浸润包含组织细胞，并具有疏松肉芽肿的外观（HE；×）。（C）外周血管浸润主要由T细胞组成（CD3；×）。（D）能够看到外周血管组织细胞群及实质性小胶质细胞增殖（CD；×）。
DISCUSSION讨论CLIPPERS由Pittock等人1在年首次提出，是一种免疫抑制剂与糖皮质激素治疗显著有效的脑炎。患有CLIPPERS的病人表现为脑干、小脑的主要症状，包括共济失调、复视、构音障碍、眩晕及长束征。1,2此种疾病的MRI表现包括多发点状与曲线状钆对比增强病灶，T2和FLAIR加权像影像的视觉虚化提示了少见水肿。对比增强主要集中在脑桥周围，具有盐及黑胡椒的外观，向头侧（中脑和幕上结构）及尾侧（延髓和脊髓）播散。1-3在大多数病例中，病理学表现为血管周围淋巴组织细胞浸润，缺乏血管炎、肉芽肿性炎症、淋巴瘤或结节病的特征。在外周血管区出现的淋巴细胞主要由CD4T细胞构成，但这对于CLIPPERS并不具有特异性。1-3
Pittock等人1提出：如果已将其他疾病严格排除在外，临床表现及影像学特点足以诊断CLIPPERS。然而，当可能存在其他诊断时，也需要考虑对患者行脑活检。鉴于病变的主要位置在脑干，不能轻易的进行脑活检。大脑皮质往往是组织学诊断的安全位置，但CLIPPERS病变的典型影像学特点是：随着距脑桥的距离增加，病灶越小，数量也越少。1有研究表明双剂量钆增强图像在检测早期和小的脑转移病灶比单剂量钆造影剂更具优势。4在我们的患者中，我们证实了双剂量的钆对比剂通过提高皮质病变的显影效果有助于指导在一个相对安全的部位进行脑活检。
Pittock等人1提出CLIPPERS是一种明确的脑干脑炎。最近，有报道称一些CLIPPERS病例进展成了淋巴瘤，这可能提示它是一种淋巴瘤前期阶段。5,6在一些CLIPPERS病例中也可看到轻度的广泛性淋巴细胞减少症，血清IgE水平增高及血清自身免疫抗体增高，然而这些结果的意义尚不明确7,8，它们可能是一种全身性疾病如干燥综合征的首发表现。9需要进行进一步的研究来阐明CLIPPERS的病理生理机制。
高剂量的糖皮质激素可使临床症状及MRI表现有不同程度的改善，但是在减量或终止糖皮质激素治疗时存在复发风险。这就需要使用慢性类固醇治疗或使用其他免疫抑制剂如环磷酰胺，甲氨喋呤，硫唑嘌呤。1,3,8对CLIPPERS患者进行MRI随访已证实虽然临床症状有所改善，但小脑、大脑皮层、脑干及脊髓有萎缩。
(全文终)
诗句欣赏Thegreatpleasureinlifeisdoingwhatpeoplesayyoucannotdo.
人生最大的快乐是做到别人认为你做不到的事情。
编辑：李会琪
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