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谷蛋白又称麦胶蛋白，是由麦粉类食物中麦胶（俗称面筋）分解生成。谷蛋白过敏为机体摄入谷蛋白后产生的过度免疫反应状态，相关疾病包括乳糜泻（CD）和疱疹样皮炎等，累及神经系统以谷蛋白共济失调（GA）最为常见，其他神经系统表现为运动感觉轴索性周围神经病、谷蛋白脑病、癫痫和舞蹈症等。据相关文献报道，GA是散发性共济失调中常见类型之一。年Cooke等首次报道了CD患者可并发小脑共济失调等神经系统异常，直到30年后由Hadjivassiliou等发现谷蛋白相关共济失调可不伴有CD而单独出现。目前临床上对于GA发病机制和治疗等方面的认识尚不充分。现将GA的发病机制、临床表现、诊断和治疗等方面的特征做以下综述。
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GA的定义和流行病学
年Hadjivassiliou等将GA定义为谷蛋白致敏的血清学标记物阳性的散发性共济失调，这个定义是基于当时可以利用的抗谷蛋白抗体（AGA）作为血清学标记物。Hadjivassiliou等统计了18年来在英国谢菲尔德地区收治的例进展性共济失调患者的外周血AGA检出率，在所有进展性共济失调中占17%，在散发共济失调中占21%，在原因不明的散发共济失调中占43%。用同样的检测方法测得AGA在确诊为遗传性共济失调和健康志愿者的阳性率分别为13%和12%，提示AGA在散发共济失调中的检出率明显高于遗传性共济失调组和健康对照组，同时证实GA是散发性小脑共济失调中常见的类型之一。在中国也有GA相关的研究报道，研究者对中国南方地区例散发性共济失调患者进行AGA检测，该指标阳性率为22%，在遗传性共济失调和健康受试者的阳性率分别为12%和11.7%。目前GA在普通人群中的患病率尚不明确。不同地理位置的谷蛋白相关抗体的阳性率存在较大差异，如在英国谷蛋白过敏患者的TG6抗体（一种脑内表达的谷蛋白相关标志物）阳性率为38%，但是在芬兰匹配队列中该标志物的阳性率仅为14%，这可能与不同地区人群易感性及食用小麦品种不同有关。
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GA的发病机制
目前认为GA相关小脑损伤主要为免疫介导机制。脑组织解剖可见GA患者小脑皮质呈现斑片状缺失，小脑白质存在星形细胞增生、中性粒细胞空泡形成和广泛T淋巴细胞浸润。有实验室证据显示，浦肯野细胞以及其他小脑细胞的抗原表型与谷蛋白抗原表型存在交叉反应。以上均为免疫机制学说提供依据。
越来越多的证据显示谷氨酰胺转移酶（TG）系列在谷蛋白相关疾病的致病过程中起到重要作用。TG2是与CD相关的自身抗原，它可通过催化谷蛋白脱去酰胺基，增进谷蛋白和HLA-DQ2/DQ8分子黏附性，导致特异性T细胞大量增殖，进而引起免疫反应。目前TG2自身抗体的产生机制尚不明确，一种假说认为TG2和谷蛋白共同组成抗原-载体复合物，允许谷蛋白相关T细胞进一步产生TG2抗体（特异性B细胞），这也解释了行无麸质饮食后患者血清TG相关抗体消失的原因。也有研究认为去酰胺基的谷蛋白和TG2之间分子模拟是产生TG2相关抗体的主要机制。表皮的TG（TG3）是疱疹性皮炎的相关自身抗原。
TG6，一种脑内表达的TG，被证明是GA相关的特异性抗原。脑组织解剖发现在GA患者小脑和延髓中，TG6沉积的分布区域和IgA沉积的分布区域大致重合，但在正常脑组织内并没有发现TG6的沉积，提示TG6参与GA的致病过程并且很可能起到重要作用。免疫介导的神经系统损伤机制是循环抗体通过血-脑屏障后的直接损伤，还是特异性T细胞亚群参与的大脑免疫监视所致损伤仍有待探索，未来可能需要进一步分析GA患者CSF中是否存在相关抗体。研究发现GA患者小脑血管周围存在广泛炎细胞浸润，因此有学者推测血管炎症效应破坏血-脑屏障，从而使循环抗体进入神经系统引起损伤。有研究者通过脑室内注射将TG2和TG6抗体导入小鼠脑内，致使小鼠在3h内出现共济失调症状，为上述观点提供依据。
GA是否为一种独立疾病多年来一直存在争议，最近的一项研究观察了过去20年内例谷蛋白相关的神经系统异常患者，根据是否存在CD分为两组，发现两组的神经系统表现无明显差异。血清学检测提示TG2抗体在CD组和无CD组检出率分别为91%和29%，而TG6抗体在CD组和无CD组的检出率分别为67%和60%。该研究认为两组疾病神经系统损害的免疫机制是相似的，并推测GA可能与CD隶属同一谷蛋白相关疾病谱。
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GA的临床表现
GA通常隐袭起病，少数呈快速进展性病程，与副肿瘤性小脑变性相类似。平均发病年龄在53岁左右。临床可仅表现为步态性共济失调，上肢共济失调相对少见。部分患者可合并眼球运动异常和构音障碍，仅有10%的GA患者出现胃肠道症状。少见临床表现包括肌阵挛，软腭震颤，眼阵挛-肌阵挛综合征等。GA患者行头颅MRI检查有60%存在不同程度的小脑萎缩。Wilkinson等对15例GA患者及10例健康对照者行MRI波谱分析（MRS）发现，GA患者在小脑萎缩之前就已经存在小脑功能异常。同时有研究报道部分新诊断的CD患者行头颅MRS也是异常的，并且行无麸质饮食后可有改善。MRS或可帮助研究人员进行早期GA的诊断和研究。尽管筛选谷蛋白相关疾病时常规使用AGA，实际上实验室更倾向应用新的血清标志物（如TG2抗体等）。TG6抗体检测对于GA具有较好的灵敏度和特异度，但在临床尚未广泛推广。目前疑似GA患者推荐使用多种抗体联合检测。
表现为肌阵挛的GA患者预后较差，Sarrigiannis等观察了9例肌阵挛型共济失调患者临床特点，患者可表现为单侧或双侧肢体阵挛，有时可累及面部。其中5例出现继发性癫痫，电生理提示皮质性肌阵挛。尽管严格执行无麸质饮食，所有患者均出现肠道感染，有2例患者死于肠病相关淋巴瘤。该病对免疫抑制治疗无显著效果。对于肌阵挛型GA治疗上建议早期进行肠活检同时及时应用免疫抑制治疗。
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GA的诊断和鉴别诊断
及时的识别和治疗有助于在早期阻止GA相关神经系统症状的加重，目前对GA的诊断主要依靠临床特点和血清学检测，如合并胃肠症状可行肠活检证实。对于血清学检测结果为阳性患者，如行无麸质饮食后病情有改善，则进一步支持GA的诊断。GA具有基因易感性，并且有家族性发病的报道，可对怀疑GA患者常规行HLADQ相关基因检测，但是HLADQ基因在高加索和亚洲人种很普遍，该基因的携带者大多数可不发病，因此只能用于排除性检查。临床上需要与获得性散发共济失调与神经变性病等疾病鉴别，获得性散发共济失调多有外源性因素（如中*、酒精等），神经变性病常合并有自主神经系统的异常，特异性的血清学标志物检测是最重要的辅助方法。与其他免疫介导的共济失调鉴别需结合对无麸质饮食的反应性以及可能的胃肠道症状，另外需要开发敏感度和特异度更高的血清学标志物。
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GA的治疗
目前无麸质饮食是GA患者基础治疗，伴或不伴CD患者行无麸质饮食均可获益。但是对于无麸质饮食的疗效缺乏大样本的研究证实。Hadjivassiliou等将43名GA患者纳入研究，治疗组26名患者进行无麸质饮食，14名拒绝饮食治疗的患者纳入对照组，研究发现治疗组的血清AGA水平明显低于对照组，同时治疗组的临床症状评估也较对照组有所改善。有学者研究了行无麸质饮食治疗GA患者的长期预后，发现行无麸质饮食患者在步态和疾病控制稳定性方面均有改善，同时表示早期出现小脑萎缩以及较晚开始无麸质饮食是患者预后不佳的预测因素，因此疑似GA患者应尽早行无麸质饮食治疗。对于严格无麸质饮食后血清抗体持续阳性的患者，治疗策略推荐首先将饮食调整为无麦饮食，若效果仍不佳建议选择免疫抑制治疗。
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总结
GA是散发性共济失调病的常见类型。对于病因不明的散发性共济失调患者，应常规行谷蛋白相关抗体的检测。在临床治疗过程中，无麸质饮食是疾病的基础治疗方案，效果不佳可适当应用免疫抑制剂治疗。GA的发病机制和早期诊断手段仍有待进一步的研究探索，对于GA的研究也有助于更全面的了解谷蛋白相关疾病的发病机制。
临床神经病学杂志年12月第30卷第6期
作者：刘亘梁冯涛（首都医科医院神经变性病科）
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