疾病解读?第16期?精氨酸血症
案例1
男，14月。主因发育落后9个月就诊。生后无窒息史。病程中，偶有四肢抽搐，抽搐时四肢紧张，头后仰，无口吐白沫，可自行缓解。时有恶心、呕吐，但不频繁。可以独走，走路蹒跚，未见足尖步态，偶见不自主样运动，时有跌倒。5个月会抬头，7个月仍不会独坐，10个月会爬，12月无法独站，目前只会说爸爸、妈妈。
第1次血MSMS：精氨酸.8umol/L，瓜氨酸24.8umol/L，蛋氨酸59.6umol/l，鸟氨酸31.9umol/L，瓜氨酸/精氨酸0.09。
第2次血MSMS：精氨酸.1umol/L，瓜氨酸49.8umol/L，蛋氨酸44.6umol/L，鸟氨酸79.9umol/L，瓜氨酸/精氨酸0.06。
尿有机酸分析：尿嘧啶和乳清酸超出正常范围，提示尿素循环障碍。
第3次血MSMS：精氨酸.07umol/L，瓜氨酸79.75umol/L，蛋氨酸16.29umol/L，鸟氨酸10.90umol/L，瓜氨酸/精氨酸0.24。
Sanger测序基因分析：ARG1基因为杂合突变，父源ARG1基因c.delG为杂合突变，母源ARG1基因c.GA为杂合突变，诊断为精氨酸血症，家长拒绝接受治疗。
案例2
父母为近亲结婚，兄妹三人均为精氨酸血症，三兄妹表型稍有不同，但是有一个共同的症状——痉挛，运动发育都受到显著影响，但是都没有癫痫症状，一胎认知能力缺陷，第三个孩子出现小脑畸形，肝功能不全。第一个孩子在幼儿期出现运动衰退，第二个孩子婴儿早期出现运动发育迟缓，第3个孩子在婴儿晚期全面发育迟缓，三个孩子都有轻微的高血氨症：
Sibling1
4.5岁，男孩，进行性肢体僵硬一年，目前不能独立行走，母亲有自然流产史，检查：头围47cm(-2.0Z)，肢体痉挛状态（3级），夸张的深肌腱反射双侧足底伸肌反应，其他神经系统例如认知能力和系统检查都是正常的。
Sibling2
3.5岁，女孩，肌肉运动发育迟缓，语言、社交、适应能力、精细运动正常，目前可以独立行走，但是爬楼梯困难，体格检测：过度的肌腱反射，音调正常，头围45.3cm(-2.0Z)，其他检查正常，认知能力正常。
Sibling3
1岁零3个月，女孩，运动、社交、语言发育迟缓，第七天新生儿血胆红素过多，光疗4天，随后正常，第9个月时出现进行性肢体紧绷。目前可以在帮助下坐立，发音、钳状抓握正常，但是不能涂写，体格检查：头围40cm(-4.7Z)，提示头小畸形，肌张力亢进，过度反射，其他检查正常。
一、三胎MSMS检测，精氨酸增高，Sanger测序显示ARG1基因第7个内含子上c.+2TC剪切位点纯合突变，确诊精氨酸血症，三个孩子给予低蛋白饮食，口服苯甲酸钠和物理疗法。
1概述
精氨酸血症(argininemia,OMIM)是由精氨酸酶-1(arginase-1,AI)缺乏导致的一种尿素循环障碍，为常染色体隐性遗传。以高精氨酸血症为主要临床表现，患儿如未及时治疗则病情进行性加重，严重者表现为下肢痉挛性瘫痪、惊厥、精神发育迟滞等神经系统症状。精氨酸酶在尿素循环最后一步中发挥作用，催化精氨酸水解为鸟氨酸和尿素，是尿素循环障碍中最为少见的类型之一，该病与其他尿素循环障碍有所不同，发病年龄相对较晚，严重的高氨血症比较少见。串联质谱新生儿疾病筛查可早期诊断并及时进行饮食控制和药物治疗，明显改善患儿预后。
2流行病学
精氨酸酶缺乏症在美国的新生儿发病率为1/~1/。日本的发病率约为1/。是尿素循环中发病率最低的类型之一，目前国内外报道较多的是散发的病例报告。上海地区超过50万名新生儿进行串联质谱筛查，仅检出了1例，娄燕等对例遗传代谢病高危患儿进行选择性筛查，发现了1例精氨酸血症。韩连书等从名临床疑似遗传代谢病患者中检出了1例精氨酸血症患者。医院曾报道3例精氨酸血症患者。
3发病机制
精氨酸酶-1是尿素循环中最后一步发挥作用的水解酶，将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素。编码精氨酸酶-1的ARG1基因突变是导致精氨酸酶缺乏症的病因。ARG1基因突变后形成的精氨酸酶-1不能将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素，导致尿素循环中断，氨不能形成尿素排出体外，引起高氨血症，导致肝脏损害和脑病，精氨酸及其代谢产物在体内堆积产生神经*性作用。与其他尿素循环障碍疾病相比，精氨酸血症患者中高氨血症程度相对较轻，原因可能与精氨酸酶-1的同分异构体精氨酸酶-2的代偿作用有关。
问
何为尿素循环、尿素循环障碍？
尿素循环又称鸟氨酸循环或krebs-hengeleit循环，主要在肝脏内完成，其功能是将机体各种代谢途径中（主要是蛋白质）产生的氨合成无*的尿素，并由尿液排出，从而避免高氨血症的发生。尿素循环示意图见图1。
尿素循环障碍(ureacycledisorders,UCD)是指尿素循环过程中所需的酶活性降低或缺乏，导致氨的代谢受阻，血氨增高，引起的疾病。严重者出现发作性脑病的临床表现。共涉及7种酶，引起7种相应疾病，包括氨甲酰磷酸合成酶缺乏症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、瓜氨酸血症-I型、精氨酸琥珀酸尿症、精氨酸血症、高鸟氨酸血症、N-乙酰谷氨酸血症。
①NAGS
N-乙酰谷氨酸合成酶
N-乙酰谷氨酸血症
②CPS
氨甲酰磷酸合成酶
氨甲酰磷酸合成酶缺乏症
③OAT
鸟氨酸氨基转移酶
高鸟氨酸血症
④OTC
鸟氨酸氨甲酰转移酶
鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症
⑤Citrin
希特林蛋白
希特林蛋白缺乏症
⑥ASS
精氨酰琥珀酰合成酶
瓜氨酸血症I型
⑦ASL
精氨酰琥珀酸裂解酶
精氨酸琥珀酸尿症
⑧ARG
精氨酸酶
精氨酸血症
⑨ORNT1
鸟氨酸转移蛋白1
高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症
图1尿素循环通路及尿素循环障碍所涉及的酶和蛋白质
精氨酸血症患者神经系统症状的发病机制迄今尚不明确，但可能与以下机制有关：
01
慢性高氨血症
由于患者神经系统症状与其他尿素循环障碍的表现明显不同，患者可在血氨水平无明显增高的情况下出现较为严重的神经系统症状，因此认为高氨血症可能不是精氨酸血症神经系统症状的主要原因。
02
胍基化合物蓄积
精氨酸可通过转氨基、脱羧基、乙酰化等作用生成一系列胍基化合物，如高精氨酸、N-乙酰精氨酸、α-酮基-δ-胍戊酸等。已发现胍基化合物在患者血清、脑脊液等处水平升高，认为与精氨酸血症的神经系统损害密切相关：
①α-酮基-δ-胍戊酸等可抑制神经递质γ-氨基丁胺的作用，有促进惊厥发生的作用；
②一些胍基化合物可抑制转酮醇酶的活性，从而导致脱髓鞘改变，表现为上运动神经元体征；
③在动物实验中发现，N-乙酰精氨酸、高精氨酸等可明显抑制小鼠神经元细胞膜的Na+-K+-ATP酶，后者对维持神经细胞兴奋性和细胞膜的流动性发挥重要作用，受到抑制后可诱导癫痫发生；
④精氨酸、高精氨酸、N-乙酰精氨酸可诱导自由基的生成，也可通过抑制过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶的活性使神经细胞的抗氧化能力下降。
03
精氨酸蓄积
精氨酸在中枢神经系统中是合成瓜氨酸的底物。在生成瓜氨酸的同时会产生一氧化氮，该反应正常情况下与精氨酸酶作用相互抑制，在精氨酸酶缺乏的情况下，一氧化氮生成增多，造成对细胞的损伤。
图2精氨酸血症患者神经系统症状的可能性发病机制
4遗传学
精氨酸酶(EC3.5.3.1)有两种同工酶，I型存在于肝脏，为精氨酸酶的主要类型；II型存在于肝外组织，含量较少。编码精氨酸酶1的ARG1基因突变是导致精氨酸酶缺乏症的病因。ARG1基因位于6q23.2，长约11.1kb，包含8个外显子，编码含个氨基酸蛋白，主要在肝脏及红细胞中表达。CarmenDiez-Fernandez等人报道了ARG1基因的66种致病变异，其中最常见的是错义变异(30个)，此外，还有缺失(15个)、剪接(10个)、无义(7个)、重复(2个)、插人(1个)、起始密码子突变(1个)。大多已报道变异均为单个家系变异，仅有3个变异(p.ThrIle,p.GlyArg,p.Arg21*)在多达14个及以上的家系重复出现。不同地区和种族人群ARG1基因的高频变异有所差异，p.GlyArg则为我国最常见变异位点。此外，杨佩颖等人报道1例患儿的ARG1基因存在c.+2TC和c.TC复合杂合变异；DongqingCui等人报道1例新型突变：c.-delAGAA,c.TC。吴桐菲等人收集了30种ARG1基因突变及临床表型，见表1。
表1已知的ARG1基因突变及精氨酸血症患者的临床表型
吴桐菲等
5临床表现
精氨酸血症患者临床表现复杂，个体差异较大，包括痉挛、震颤、舞蹈样运动、多动、共济失调、痉挛性四肢瘫痪、抽搐、精神发育迟缓、认知能力下降等进行性神经系统损害，以及肝病、周期性呕吐和小头畸形，它与其他类型的尿素循环障碍不同，高氨血症较为少见或表现往往比较轻微，新生儿期发病的病例少见报道，常在婴儿晚期或儿童早期发病。
患儿早期可表现出厌食蛋白倾向及蛋白不耐受，进食高蛋白食物后血氨增高，导致呕吐或嗜睡，易合并营养不良，体格发育落后，进行性神经系统损害是精氨酸血症患者主要的临床特点，病情严重者可于新生儿早期发病，生后数日出现惊厥，病死率高。
婴儿期至学龄期发病的患者以智力运动障碍、惊厥、痉挛性瘫痪、共济失调为主要表现，因此易被误诊为脑性瘫痪、小脑性共济失调、癫癎及神经变性病。
肝损害是精氨酸血症患者另一较常见的合并症，患者血液谷丙转氨酶、谷草转氨酶不同程度增高，体检或腹部超声检查可见轻度肝肿大，亦可伴有胆汁淤积。但是肝功能衰竭或肝硬化在该病中很少见。
6新生儿筛查
随着质谱技术在新生儿及高危患者筛查中的应用，更多的患者可在无症状或疾病早期阶段得到确诊，检出率明显增加。血液精氨酸增高是筛查与诊断精氨酸血症的关键线索，一般升高正常高限的3倍以上高度提示为本病，瓜氨酸、鸟氨酸偏低，α-酮-δ-胍基戊酸、α-N-乙酰精氨酸水平增高。AllisonJay等人的研究表明，精氨酸与鸟氨酸比值可作为筛查与诊断精氨酸血症的重要依据，大于0.8提示精氨酸血症。
7实验室检测
1.常规检查
血生化主要以转氨酶升高为主要表现，凝血功能显示凝血时间延长，血氨多数为轻度至中度升高，急性高氨血症少见。
2.尿液有机酸分析
患者尿液乳清酸、尿嘧啶浓度升高。
3.精氨酸酶活性测定
精氨酸酶活性测定是诊断精氨酸血症的重要依据，患者红细胞内精氨酸酶活性明显降低，一般小于正常人的1%。
4.精氨酸酶ARG1基因诊断
ARG1基因分析已成为精氨酸血症确诊的主要技术，包括错义突变、缺失、插入以及剪切突变，其中最主要为错义突变，精氨酸酶活性测定与基因分析联合应用对确诊具有重要意义。
5.脑电图检查
约50％以上患儿脑电图提示背景活动的减慢以及癫痫样波的活动，但非特异性改变。
6.头颅MRI
亦无特异性改变，部分可表现为大脑皮质、小脑萎缩，弥漫性脑水肿，局部缺血坏死等。
8诊断与鉴别诊断
根据患者的临床表现，如身材矮小、四肢进行性痉挛性瘫痪、认知功能落后或高氨血症表现（呕吐、嗜睡），可怀疑本病。血红细胞精氨酸酶测试（一般小于正常对照的1%以下，即可确诊本病）和ARG1基因分子检测是本病诊断的金标准。
图3新生儿血斑中精氨酸升高的诊断流程
鉴别诊断
1
其他尿素循环障碍性疾病
尿素循环障碍均有高氨血症和神经系统表现，痉挛性瘫痪为本病特异表现，本病急性高氨血症少见，发病年龄相对较晚，临床症状相对较轻。且本病血中精氨酸水平明显升高，而其他尿素循环障碍患者血中精氨酸正常或低于正常水平。
2
脑瘫
两者都可表现为双侧痉挛性瘫痪，但精氨酸血症患儿血氨和血中精氨酸水平均有升高。
9治疗与预后
目前，对于精氨酸血症尚缺乏有效的根治方法，通过饮食与药物治疗后患者症状可以得到控制或者改善。
01
饮食治疗
饮食疗法是治疗的关键。对精氨酸血症的患儿，应限制天然蛋白质摄入，以糖类和脂肪为主，给予低精氨酸饮食，将精氨酸摄入量控制在mg/d以内，但也注意适当补充不含精氨酸富含支链氨基酸的特殊氨基酸粉和天然蛋白。
02
药物治疗
补充瓜氨酸(~mg/kg.d)有助于促进尿素生成，减少氨的产生。与其他类型的尿素循环障碍的治疗相似，口服苯甲酸钠(0.25~0.5g/kg.d)或苯丁酸钠(0.25~0.5g/kg.d)，可促进氨的排泄，改善临床症状。
03
酶替代治疗
红细胞替换疗法可以改善精氨酸血症患者的临床表现及生化异常指标，静脉滴注红细胞悬液可改善重症精氨酸血症患者的生化代谢，缓解症状。对精氨酸血症患者补充精氨酸酶，亦可降低体内精氨酸水平，目前，这项研究已经进入临床Ⅲ期试验阶段。
04
对症治疗
给予抗癫癎药物控制抽搐，物理治疗帮助肢体功能恢复。丙戊酸类药物可抑制肝细胞尿素循环功能，加重高氨血症及肉碱消耗，因此，与其他类型的尿素循环障碍类似，精氨酸血症患者须禁忌此类药物。
05
其他
肝移植、干细胞移植、基因疗法等尚处在研究阶段。
预后
患者的预后取决于疾病类型、发现早晚与治疗效果等多方面因素。通过合理的饮食与药物治疗，精氨酸血症患者的症状可得到控制。但是，由于多数患者临床诊断过晚，确诊时已经存在严重不可逆的神经系统损害，病情进行性加重，病死率很高，关于存活到成年的患者资料十分匮乏。随着串联质谱技术在新生儿筛查中的普及，越来越多的患者可能获得症前诊断与治疗，有望防止脑损害的发生，明显改善患儿预后。
10预防与产前诊断
1.避免近亲结婚
2.产前诊断
在先证者确诊、家系基因突变明确的前提下，可进行精氨酸血症的产前诊断：
1）精氨酸酶ARG1基因检测：可采用胎盘绒毛膜细胞或羊水细胞进行ARG1基因突变分析，检测胎儿是否携带与家族中先证者相同的突变位点，是产前诊断的可靠方法；2）精氨酸酶学测定：妊娠中后期18-24周可行脐带静脉穿刺术获得胎儿红细胞，检测精氨酸酶活性。
3.新生儿疾病筛查
部分地区已开展新生儿血串联质谱筛查，血中精氨酸水平升高，有助于新生儿期实现早期诊断和治疗，从而改善患儿预后。
参考文献
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