新基因OMIM更新SLC5A6 [复制链接]

推送日期：08/06/

OMIM号：

疾病：婴儿型生物素反应性神经退行性变

（NEURODEGENERATION,INFANTILE-ONSET,BIOTIN-RESPONSIVE，NERIB）

基因：SLC5A6

婴儿型生物素反应性神经退行性变（NEURODEGENERATION,INFANTILE-ONSET,BIOTIN-RESPONSIVE，NERIB）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是发育倒退伴随早期运动能力丧失，通常在出生后一年左右丧失认知能力，部分患者在出现症状前早期发育是正常的。受影响的个体表现为出生长迟缓、小头畸形及喂养困难，更多患者为可变表型，包括癫痫发作、共济失调、痉挛、周围神经病变、免疫缺陷和骨质减少。脑成像显示脑、小脑和脑干萎缩、胼胝体薄。NERIB由2p23号染色体上SLC5A6基因()复合杂合突变引起，Byrne等()报道NERIB在该家族中的遗传方式与常染色体隐性遗传一致。Byrne等()与Subramanian等()认为，使用生物素、泛酸和α-硫辛酸治疗NERIB患者，患者临床症状得到改善。

临床症状

遗传方式：常染色体隐性遗传

成长：整体成长不佳

头颈：

头：获得性进行性小头畸形

眼睛：眼球震颤、运动障碍性眼跳、内斜视

腹部：胃肠道：喂养困难、周期性呕吐

骨骼：骨量减少（1例）、病理性骨折（1例）

肌肉/软组织：肌张力过高

神经学：

中枢神经系统：全面发育迟缓、发育倒退、神经退行性变、发育里程碑氏能力丧失、语言技能丧失、智力残疾、语言发育迟缓、运动障碍、丧失行走能力、共济失调、运动障碍、痉挛、反射亢进、癫痫发作(1例)、脑成像提示脑萎缩、小脑萎缩、脑干萎缩、胼胝体薄、非特异性白质异常周围神经系统：混合性脱髓鞘、轴索，感觉运动性周围神经病（部分患者）

免疫学：低丙球蛋白血症、反复感染

其他：婴儿期发作、部分患者早期发育正常（出生一年、表型可变、使用生物素泛酸和脂酸治疗可改善临床症状、已报道3名患者（来自2个家庭）

分子基础：由溶质载体家族5(钠依赖性维生素转运体)成员6基因突变引起（SLC5A6，.）

01.

临床案例

Subramanian等()报道了一个男孩，婴儿期出现喂养困难症状，需要放置胃造瘘管喂养，肌张力增加，并因低丙球蛋白血症引起多种感染。在其15个月大时表现为全面发育迟缓、头部控制不佳、不能独坐、痉挛性脑瘫、智力发育障碍伴随语言发育迟缓。其他特征包括生长缓慢伴随后天性小头畸形、眼球震颤、骨量减少、骨折、低钙血症、碱性磷酸酶增高、低磷酸盐血症。脑成像提示胼胝体薄、脑萎缩、脑桥发育不全。使用生物素、泛酸和脂酸治疗，缓解了发育迟缓、免疫球蛋白和骨缺损等症状。

Byrne等人()报导了一家系中的两名成员，他们在12-14个月之前发育正常，此后表现为发育退化，丧失运动、认知和语言能力。头围进行性下降，躯干性共济失调、四肢运动障碍。其中一名在2.7岁时死于急性胃肠出血，神经病理学检查显示大脑、小脑萎缩，存在轴突球体和反应性胶质增生，周围神经轴突也有不同程度的异常。幸存的患者发展为混合型癫痫发作，脑电图提示多灶性棘波放电。除此之外，存在周期性呕吐的症状，其癫痫症状可通过服用药物控制。其他特征包括IgG降低、混合轴突及脱髓鞘、感觉运动神经疾病。脑影像学提示脑、小脑和脑干萎缩，胼胝体薄和非特异性白质异常。在其7岁时使用生物素、葡萄糖醇和硫辛酸治疗调节发育，患者癫痫得到控制，循环呕吐减少，周围神经病变缓解。

02.

分子遗传学

Subramanian等()运用全外显子组测序技术在一名患有NERIB的男孩身上鉴定出SLC5A6基因3号外显子的复合杂合突变(R94X,.和RL,.)。HeLa细胞体外功能表达研究显示，与对照组相比转染突变的细胞功能丧失，没有诱导生物素吸收。

Byrne等()运用全外显子组测序技术在2例NERIB同胞中鉴定了SLC5A6基因的复合杂合突变、移码突变(.)和错义突变(RT;.)，并经过Sanger法进行突变验证，确认突变在此家族中分离。移码变异的转录表达与对照组相比减少，提示无意义介导mRNA衰变，而RT表达正常。尽管变化无统计学意义，但对患者成纤维细胞研究表明，与亲本相比生物素摄取减少。然而，转染突变的HeLa细胞与对照组相比，提示生物素摄取受损，与功能丧失的结论一致。

03.

动物模型

Sabui等（）发现，Slc5a6基因敲除小鼠表现出生长迟缓，有慢性活动性肠道炎并早逝。使用生物素和泛酸对怀孕小鼠和突变小鼠进行治疗，可防止早期死亡，使生长速度和肠道炎症正常化。研究结果表明，生物素和/或泛酸在维持肠道正常完整性和健康方面发挥作用。

参考文献

[1]ByrneAB,ArtsP,PolyakSW,etal.IdentificationandtargetedmanagementofaneurodegenerativedisordercausedbybiallelicmutationsinSLC5A6[J]..

[2]SubrataS,RubinaK,AbhisekG,etal.Biotinandpantothenicacidover-supplementationtoconditionalSLC5A6KOmicepreventsthedevelopmentofintestinalmucosalabnormalitiesandgrowthdefects.[J].AmJPhysiolCellPhysiol,,(1):C73-C79.

[3]SubramanianVS,ConstantinescuAR,BenkePJ,etal.MutationsinSLC5A6associatedwithbrain,immune,bone,andintestinaldysfunctioninayoungchild[J].HumanGenetics,,(2):-.