促甲状腺激素释放激素(TRH)是下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)的初始激素，是脊椎动物代谢稳态和发育所需的信号级联反应。TRH是一种三肽激素(pGlu–His–Pro-NH2)，在下丘脑中合成并激活促甲状腺激素释放激素受体(TRHR)，它是G蛋白偶联受体(GPCR)的成员。激活的TRHR与Gq偶联并激活磷脂酰肌醇(IP3)-钙蛋白激酶C(PKC)通路，最终导致甲状腺激素上调。合成TRH类似物Taltirelin在日本已被批准用于治疗脊髓小脑变性(SCD)。然而，终止了对其他TRH衍生物的研究，包括蒙替瑞林、胸腺素、泊沙瑞林和阿齐瑞林二水合物。重要原因之一是缺乏结构信息，尤其是关于TRH如何识别和激活TRHR的信息。
年4月1日，中科院上海药物研究所徐华强/徐有伟团队在CellResearch上发表了题为“Structuralinsightsintoligandbindingandactivationofthehumanthyrotropinreleasinghormonereceptor”的研究成果，该成果首次报道了促甲状腺激素释放激素受体（thyrotropin-releasinghormonereceptor,TRHR）结合内源TRH，以及Gq蛋白信号复合体的近原子分辨率结构，揭示了其独特的配体识别和激活的分子机制。
另外，年3月29日，中国科学技术大学田长麟，石攀及清华大学刘磊共同通讯在CellResearch在线发表题为“Structuralinsightsintothyrotropin-releasinghormonereceptoractivationbyanendogenouspeptideagonistoritsorallyadministeredanalogue”的研究论文，该研究发现TAL表现出比TRH更低的TRHR效力，但下游信号传输效率更高。这些结果提供了对TAL与内源性肽TRH的较低效力但较高的TRHR-Gαq传递效率的机制的结构性见解。了解TRHR-Gq的结构和药理特性之间的相关性将有利于进一步合理开发针对TRHR和其他GPCR的药物（点击阅读）。
激素与相应的受体结合形成复合物，能将激素信号转化为细胞内的信号，从而实现其调控功能。这类调控是多层次的，下丘脑是内分泌系统的最高中枢，垂体是第二级，而第三级靶腺包含甲状腺、肾上腺皮质、性腺等。从下丘脑到靶腺主要有三个轴，其一下丘脑-垂体-肾上腺，下丘脑-垂体-性腺，以及下丘脑-垂体-甲状腺。其中下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素TRH是一种由焦谷氨酸-组氨酸-脯氨酸组成的三肽，可以促进垂体前叶细胞分泌促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH），调节甲状腺功能（图1a）。
当血液中甲状腺素浓度升高到一定水平时，甲状腺素也可反馈抑制TRH和TSH的分泌。TRHR主要表达在垂体，通过PKC-MAPK通路发挥作用。而TRHR的多个关键基因的突变会影响其与TRH结合，从而造成中枢性甲状腺功能减退以及家族性甲状腺功能疾病。
临床上，作为TRH类似物的他替瑞林（Taltirelin）在日本已经获准用于治疗脊髓小脑变性疾病（SCD），这类疾病的症状包括共济失调（运动失调）、帕金森病症状、自律神经症状以及小脑萎缩症状等。然而，由于TRH与其受体复合物等关键结构的缺失，有关TRH识别TRHR的模式，以及TRHR激活机制等关键科学问题尚未解决，这也为理解TRH的作用机制，以及开发靶向TRHR的药物带来了巨大挑战。
图1.TRH与TRHR复合物的冷冻电镜结构。a.下丘脑-垂体-甲状腺轴示例图；b-c.TRH-TRHR-Gq复合物的结构；d-f.TRH各残基与TRHR口袋残基的相互作用分析；g.TRH激活TRHR的机制分析（图源自CellResearch）
团队成员利用冷冻电镜解析了TRHR结合TRH，以及下游Gq蛋白复合物的结构，分辨率为3.1埃（图1b,c）。结合配体结合和细胞功能分析，该研究揭示了TRH和TRHR结合口袋的精确结合模式（图1d-f）；分析了受体关键残基在TRH基团识别中的关键作用，并阐明了TRH激活受体的作用机制（图1g）；同时，本论文还从结构的角度解释了TRHR的突变导致疾病的原因。该工作为理解TRH识别和激活TRHR机制提供了精准的结构模型，也为靶向TRHR的药物设计提供了新机遇。
本研究中的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集。上海药物所徐有伟博士和蔡洪敏博士为该论文的共同第一作者，徐有伟博士以及徐华强研究员为共同通讯作者。上海药物所为本研究的第一完成单位。该工作获得了包括国家自然科学基金委、科技部重大专项，以及上海市市级科技重大专项等项目的资助。
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